新的抑癌基因LHPP

朋友推荐了一篇新文献，发表于2018的nature，文章是：The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor 阐述了一个新的抑癌基因的发现及功能。
是 通过对Hepatocellular carcinoma (HCC) 研究发现的，很奇怪，都这个年代了，还能有新的抑癌基因出现，简单的在pubmed数据库搜索了一下，的确相关文章好少。

而且中文宣传资料也不多，如下：

近日《Nature》杂志发表的一篇文章显示，研究人员发现了一种新的抗癌蛋白——组氨酸磷酸酶（LHPP），可以阻止癌细胞在肝脏中的扩散。

今年3月，来自瑞士巴塞尔大学生物中心的迈克尔·N·霍尔教授给抑癌基因家族带来了一个新成员—LHPP！

HCC比较复杂

肝细胞癌（HCC）的基因突变比较复杂，过半的HCC表现出PI3K–AKT–mTOR通路问题。中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。
但事实上，因为紧邻胃肠道且需要过滤血液中很大一部分的抗原成分，肝脏的免疫环境非常特殊，免疫耐受尤为明显。而且很多肝癌患者一诊断出来就是晚期，肝脏已经严重受损，预后通常很差。
寻找一种更早发现疾病的方法可以显着改善肝癌患者的前景。

蛋白质组学选择差异表达

激活小鼠肝脏中的特异性mTOR信号构建小鼠肝癌模型！
科学家构建了一个敲出PTEN、TSC1基因的模型小鼠，从而诱导肝癌的发生，用蛋白质组学技术将小鼠肝癌组织和正常组织对比分析得出，有433个蛋白上调，262个蛋白下调，而我们今天讲的主角LHPP在肿瘤组织中的表达量显著低于正常组织，因此它就在众多表达量改变的蛋白中成了焦点。
对12个小鼠模型使用 mass spectrometry测定了总共7,753 proteins表达情况，平均每只小鼠测到了4500个左右的蛋白。只有不到一半在10个以上的小鼠都有表达。

蛋白质组学 LC–MS/MS 数据分析结果，流程分析，然后确定上下调

从众多差异表达的基因里面定位到LHPP

没怎么看明白作者如何从几百个基因里面找到这个目的基因，难不成完全是基于自己的生物学背景知识吗？
有发现的朋友可以跟我交流，欢迎来信，发给 jmzeng1314@163.com

LHPP是什么

它是一种从蛋白中去除组氨酸连接磷酸基团的磷酸酶。与所有的氨基酸一样，组氨酸也是蛋白质的基本组成部分。由于缺少合适的工具，人们很少对蛋白质的组氨酸磷酸化作用进行研究。
LHPP的缺失会增加整体蛋白质组氨酸磷酸化的作用，这会导致某些重要的功能被激活，以及细胞增殖不再受控制。也就是说，LHPP的缺失会肿瘤细胞毫无节制的生长。
研究人员们发现这种酶存在于健康组织中，肿瘤组织中几乎没有。于是研究人员重新引入LHPP的遗传信息发现，LHPP可防止肿瘤形成并保持肝功能。

实验验证

随后学者们把该基因包装到腺相关病毒载体中并注射入模型小鼠体中，令人振奋的结果出现了，科学家们惊奇的发现绝大部分的肿瘤消失了！同样对人群肝癌样本和正常组织LHPP表达量分析得出相同结果，并且调查研究显示LHPP表达量与患者生存率成正相关，高表达的患者比低表达患者可多活将近两年！

转录组表达数据验证

组织芯片数据：tissue microarray contained 30 HCC samples and 30 non-tumour liver control samples.
使用 Affymetrix Human Gene 1.0 ST Array 芯片的的公共转录组数据在：GSE64041 就是下载表达数据，看一看自己感兴趣的基因的表达即可。

对临床资料做生存分析用TCGA

LHPP基因突变情况

在TCGA及ICGC数据库里面查看癌症样本突变情况，仅仅32个病人有突变，共49个突变，这些突变被EXAC数据库进行人群频率(1%)过滤后仅剩下12个inactivating突变！

补充材料

主要是作者分析过程中的蛋白质组数据和几个公共数据的结果

• Supplementary Table
  This file contains Supplementary Table 1: Identification of proteins enriched with histidine phosphorylation in tumours. 1173 proteins were detected and enriched (min 2-fold) in 2 out of 2 tumours (100%), or 3 out of 3 tumours (100%), or 3/4 out of 4 tumours (75%, 100%).
• Supplementary Table
  This file contains Supplementary Table 2: Identification of proteins enriched with histidine phosphorylation in control tissue. 823 proteins were detected and enriched (min 2-fold) in 2 out of 2 control tissues (100%), or 3 out of 3 control tissues (100%), or 3/4 out of 4 control tissues (75%, 100%).
• Supplementary Table
  This file contains Supplementary Table 3: Differentially enriched proteins with histidine phosphorylation in tumours 236 proteins were detected and enriched (min 2-fold) in 2 out of 2 experiments (100%), or 3 out of 3 experiments (100%), or 3/4 out of 4 experiments (75%, 100%).
• Supplementary Table
  This file contains Supplementary Table 4: Identification of proteins whose histidine phosphorylation decreased upon LHPP re-expression. Nine proteins (with a log fold change of 1.7) and 17 proteins (with a log fold change of 1.4) were more abundant in immunoprecipitates from CB1 cells lacking LHPP in at least 50% of the detections (out of 5 experiments).
• Supplementary Table
  This file contains Supplementary Table 5: List of mutations detected in LHPP. It shows a list of LHPP mutations detected from TCGA and ICGC portal. Deleterious mutations are highlighted in red.