新的致癌基因KLHL22 | 生信菜鸟团

一个月前朋友刚刚推荐了2018的nature The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor 阐述了一个新的抑癌基因LHPP，今天又有朋友推荐了一个新的致癌基因KLHL22 ，文章是：KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing.

mTORC1途径已被广泛认为是哺乳动物细胞最重要的营养和能量感受调节器，在细胞生长、代谢和衰老过程中发挥中心的调控作用（Master regulator）
两种具有Rag GAP活性的GATOR复合物
基酸通过激活Rag GTPase A/B致其异源二聚体的形成，通过与mTORC1亚基Raptor的相互作用，将mTORC1带至溶酶体表面得以激活。
GATOR1能通过水解RagA和RagB影响mTORC1在溶酶体的定位，即抑制 mTORC1
抑制GATOR1能在氨基酸缺乏时保持mTORC1的活性
GATOR1组分的失活突变的些肿瘤细胞呈现异常激活的mTORC1活性和对氨基酸饥饿的耐受，同时表现出对mTORC1抑制剂雷帕霉素的高敏感性。
The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is frequently deregulated in cancer and integrates environmental cues, such as amino acids, to regulate cell growth.
The GATOR1 complex is comprised of the subunits DEPDC5, NPRL3, and NPRL2

科学问题是：氨基酸激活mTORC1过程中，GATOR1对mTORC1的抑制作用是如何被解除的

培养液中氨基酸能减少细胞内DEPDC5(GATOR1重要亚基)的蛋白量，而氨基酸饥饿能增加细胞内的DEPDC5
氨基酸能造成DEPDC5的K48泛素化和蛋白酶体介导的DEPDC5的降解
质谱分析DEPDC5相互作用蛋白找到了CUL3泛素E3连接酶
筛查发现了过表达后能促进DEPDC5降解的KLHL22蛋白
证明了KLHL22与DEPDC5的相互作用，鉴定出其作用位点和DEPDC5上的泛素化位点，利用针对性的突变体，验证了它们在介导DEPDC5降解中的作用。
通过敲除或高表达KLHL22，他们证明其在mTORC1活性调控中的意义包括对细胞自噬和细胞大小的影响，并揭示KLHL22是作用在Rag GTPase的上游
通过对小鼠和线虫中KLHL22同源物的解析，他们发现KLHL22对 mTORC1信号调控作用的进化上的保守性。
在氨基酸饥饿的细胞中，KLHL22主要分布于细胞核，给予氨基酸能诱导KLHL22出核结合到溶酶体表面，降解定位于溶酶体表面的DEPDC5
失活KLHL22在线虫中的同源物能延长线虫的寿命，KLHL22在多个乳腺癌细胞系中高表达。
在临床乳腺癌病人的肿瘤组织中，他们发现了KLHL22蛋白的高表达伴随DEPDC5蛋白的减少
裸鼠皮下肿瘤细胞种植实验也证明KLHL22是个潜在的致癌基因，通过激活mTORC1信号促进乳腺癌的生长。

总之，证明了 KLHC22可以通过CUL3来降解DEPDC5，所以导致GATOR1失效，GATOR1对mTORC1的抑制作用就被解除，也就解释了为什么增加氨基酸会激活mTORC1从而促进肿瘤发生发展。

文章通篇没有提到NGS组学数据，真是稀奇！！！